El "Tratado de República con otras historias y antigüedades" es una obra dedicada al buen gobierno donde se exalta el valor de la política como instrumento de concertación de la vida humana. El libro fue compuesto en 1520 y publicado en 1521, esto es, su escritura se produce en medio del punto álgido del conflicto de las Comunidades, tras la partida de Carlos hacia Alemania; y se publica cuando Burgos ya ha vuelto a la obediencia al rey y apenas dos días antes de la decisiva batalla de Villalar. Construida sobre el modelo ciceroniano y aristotélico, la obra comienza definiendo la ciudad y sus componentes para embarcarse en la definición mejor de su gobierno, esto es, de aquello que hace de la ciudad una república. Para ello recurre al lugar clásico de ponderar el carácter natural de la monarquía por referencia a las abejas al tiempo que éstas se presentan como modelo de virtudes ciudadanas. La principal de estas virtudes es la obediencia que tienen a su rey. Tras este inicio clásico, que va del capítulo 1 al 8, Castrillo toma la vía más pesimista de la visión cristiana de la ciudad de los hombres.
Desde el capítulo 9 al 17 nos explica que los hombres crearon las ciudades en ofensa de Dios y que, por tanto, siendo social la naturaleza de los hombres, su vida política en la tierra está necesariamente condenada al conflicto. Sin embargo, Castrillo no se deja llevar por el pesimismo y no pospone la vida plena en sociedad de los hombres a la llegada de la ciudad de Dios. En los capítulos 18, 19 y 20 se lanza a la política comparada explicándonos que hay comunidades políticas bien gobernadas en la tierra, repúblicas, tal como muestran los ejemplos de judíos, griegos y romanos.
En los capítulos 21 a 29 Castrillo toma una orientación práctica y nos señala una serie de cuestiones particulares cuya atención le parece relevante para alcanzar el buen gobierno: la fortuna o desacierto de algunos monarcas; la necesidad de que los cargos políticos no sean de por vida; la excelencia de la ciencia política como precondición de la vida humana; y, un tema crucial: quién debe ser ciudadano gobernante en una república. Aquí muestra Castrillo su pertenencia al partido nobiliario del que se hace portavoz, aunque con matices. Aquí se remarca algo que aparecerá en toda la obra y es el desprecio de Castrillo por los comunes, esto es, por los mercaderes y por los artesanos.
El libro termina con una reflexión sobre la justicia construida en un tono ya no ciceroniano sino senequista, donde se hace ver al emperador que su clemencia es el mejor atributo para conseguir mantener su reino. Este final, sin duda, señala la suerte del movimiento comunero en Burgos donde la revuelta acaba en petición de perdón y reconciliación con el monarca.
